巴基斯坦BBBBBBSB_国际关注_巴基斯坦BBBBBBSB口服GLP-1，抢疯了

巴基斯坦BBBBBBSB口服GLP-1，抢疯了

　　时值岁末，管清友也谈到了对明年的展望和对提振消费等宏观层面的建议。他认为，明年经济增速目标可能定在4.5%—5%之间，今年三季度大家相对保守，但从四季度表现来看，反而应该要相对乐观一点。

本文来自微信公众号：氨基观察，作者：郑恺增肌是减肥未来的答案，但GLP-1市场仍然没有人愿意轻易放下。从周制剂到月制剂，如今的口服GLP-1又抢疯了。2024年12月底，默沙东的一笔引进，让市场诧异不已。当日，默沙东宣布，引进翰森制药的口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535，需要支付1.12亿美元的首付款，以及最高19亿美元的里程碑款。考虑到HS-10535还是一个临床前分子，又是处于极为内卷的GLP-1赛道，这让市场不禁感叹Amzing。就在1月9日，海外一家biotech公司Verdiva Bio宣布成立，并完成4.11亿美元A轮融资。Verdiva Bio的核心管线之一，是来自先为达生物的每周口服一次GLP-1受体激动剂。值得注意的是，Verdiva Bio的核心成员大多来自Aiolos Bio，也就是当初引进恒瑞医药TSLP单抗AIO-001，转手卖给GSK赚差价的那家公司。这次，Verdiva Bio的噱头是“有可能成为首创的、每周一次的口服肥胖和体重维持治疗药物”。从大药企，到海外“猎手”的出击，无不反映了口服GLP-1的热闹；而从诚益生物到翰森制药，再到先为达，不知不觉间，国产口服GLP-1成了海外药企角逐的新战场。那么，口服GLP-1到底会成就谁呢？一、难以拒绝的口服优势对于减肥药而言，依从性是永远躲不过的话题。所谓依从性，指的是患者按照医嘱使用GLP-1药物的程度，包括按时服药、遵循剂量和治疗方案等。不难理解，目前主流的GLP-1药物仍是注射为主，例如，度拉鲁肽和司美格鲁肽都是每周注射一次的长效GLP-1受体激动剂，相比每日注射的药物，患者的依从性更高。但即使如此，仍然不够。在一项真实世界研究中，度拉鲁肽的依从性为58.1%，而每周注射一次的司美格鲁肽的依从性为40.3%。度拉鲁肽的持久性为142天，而司美格鲁肽为121.4天。这也意味着，对于注射这种方式，仍有部分患者可能是难以接受的。在这个逻辑下，口服GLP-1显然会是更好的选择。相比注射药物，口服药物更加方便，减少了患者的痛苦和不便，进一步提高了患者的依从性。更重要的是，现在的研发趋势，口服药物也已经从日制剂卷向周制剂。Verdiva Bio的核心管线，就包括每周口服一次GLP-1受体激动剂。如果能够实现，显然会大大提高患者对于GLP-1的长期使用率。也正因此，口服GLP-1吸引了越来越多的药企入局。二、小分子药物与多肽的模态之争口服GLP-1早已不是新话题。诺和诺德的口服版司美格鲁肽早已获批上市，并且获得了市场的极度认可，但在市场看来，这可能不是终点。口服版司美格鲁肽属于口服多肽药物，生物利用度与注射制剂之间仍然差着云泥之别。掣肘于个位数的口服生物利用度，很多人认为有升级空间。并且，传统的多肽药物，更大的弊端在于其成本和产能劣势。受限于产业端的桎梏，口服多肽可能面临两大挑战：一是价格昂贵，二是产能不足。相对来说，后者是商业化放量的最大制约因素。而相对来说，小分子药物并不存在这些烦恼。小分子的生物利用度可以更高，同时产业化成本也会大幅降低。小分子药物大多数是通过液相合成，在产能上没有固相多肽合成的限制。而且小分子药物的原料，生产PMI比多肽具有明显优势，因此成本也要比多肽低。也正因此，部分药企也在积极布局小分子GLP-1。如今的口服GLP-1竞争中，早已经变成了小分子药物与多肽的模态之争。三、并不容易的突围赛口服GLP-1的路不好走，尤其是市场更为期待的小分子药物。业内对于小分子在安全性问题方面存在挑战是有一定“预期”的。多肽通常是起源于内源性物质，也就是生物体本身产生的分子，例如胰高血糖素，所以安全性相对可控。从全球研发来看，多肽管线产品未能通过临床1期研究的情况极为罕见。而小分子药物通常从头设计，在人体内容易产生何种反应不得而知，因此存在安全性盲盒。一旦治疗效果不佳或者安全性出现问题，那么意味着小分子减肥药的竞争将会处于劣势地位。小分子GLP-1的先驱辉瑞，就遇到了这一问题。2023年，被辉瑞寄予厚望的Danuglipron治疗肥胖2b期临床就泼了一盆冷水。虽然该试验确实达到了体重有统计学意义变化的主要终点，但不良事件发生率很高。具体来看，高达73%的患者出现恶心，47%的患者出现呕吐，还有25%的患者出现腹泻。相比于安慰剂，治疗组停止治疗的比例超过50%，严重限制了Danuglipron的临床潜力。不得已，辉瑞表示，每天两次的Danuglipron “不会进入III期研究”。这也让后来者，对安全性更看重，例如阿斯利康就以最高交易金额超过20亿美元的价格，引进了诚益生物的小分子GLP-1 ECC5004。在阿斯利康首席执行官Pascal Soriot看来，ECC5004是一种“吸收率非常高的小分子，不会在胃中停留太久，因此对患者产生的恶心副作用较小”。从理想到现实之间，需要跨越诸多的鸿沟，是小分子GLP-1需要经历的。那么，谁能率先带来好消息？谁又能真正称霸这一市场呢？本文来自微信公众号：氨基观察，作者：郑恺本内容为作者独立观点，不代表虎嗅立场。未经允许不得转载，授权事宜请联系 hezuo@huxiu.com

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编辑:郝爱民

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