独家报道-"钙GGY2023"-国产分子，又诞生钙GGY2023了一个全球BIC

国产分子，又诞生钙GGY2023了一个全球BIC_ZAKER新闻

中国挑战谁的安全了？中国既没有派军机军舰到大西洋上耀武扬威，也没有向欧洲派驻一兵一卒；没有把军事基地建到美国家门口，更没有明里暗里鼓动夏威夷或者阿拉斯加闹独立。

文 | 氨基观察泽布替尼、西达基奥仑赛之后，谁是下一个国产 10 亿美元分子？答案逐渐浮出水面。11 月 12 日，和誉医药公布了 CSF-1R 小分子抑制剂 Pimicotinib 的关键 3 期临床 MANEUVER 顶线数据。临床数据显示，Pimicotinib 具备高效的优点，ORR 较已获批药物 Pexidartinib 提升了近 20 个百分点；并且，相较于 Pexidartinib 等药物，Pimicotinib 的安全性大幅改善，没有观察到肝毒性等问题，可及性与依从性有望大幅提升。高效、低毒的特点，也证实了 Pimicotinib 成为 TGCT（腱鞘巨细胞瘤）领域的 BIC 药物。TGCT 适应症潜力不小，加上 Pimicotinib 潜在应用范围广泛，预示着其在迈向 "10 亿美元 " 的同时，有望持续挑战新高度。" 实锤 " 的 BIC市场对 Pimicotinib 早有期待，但在 3 期临床数据公布之前，其能否成为 BIC 仍有变数。如今，随着 MANEUVER 临床顶线数据的发布，一切尘埃落定。具体来看，MANEUVER 研究达到主要终点，第 25 周的客观缓解率（ORR）为 54.0%，远超过安慰剂组（3.2%），且具有显著的统计学意义（p更大的看点在于，相较于已获批药物和潜在竞品，Pimicotinib 实现了疗效的大幅提升。目前，针对 TGCT，国内暂未有疗法获批，海外 CSF-1R 抑制剂层面仅有第一三共的 Pexidartinib 上市，小野制药的 Vimseltinib 则在上市的过程中。其中，Pexidartinib 的 ORR 为 38%，Vimseltinib 的 ORR 为 40%，Pimicotinib 实现了至少 14 个百分点的提升。虽然为非头对头数据，但考虑到 3 款药物的关键临床入组患者基线较为接近，因此结果仍具备参考性。并且，在包括疼痛改善、活动改善等次要终点方面，Pexidartinib 组均得到了显著的改善，意味着 Pexidartinib 确实能够大幅提升患者的生活质量。在疗效提升的同时，Pimicotinib 大幅改善了安全性。Pexidartinib 的安全性问题较为明显，一方面是胆汁淤积性肝毒性，导致 FDA 对其打上了黑框警告，商业化受到限制；另一方面，3 期临床也反映了停药率较高的问题，达到了 13%。Vimseltinib 做了相应的改进，不存在胆汁淤积性肝毒性，但大约 10% 的患者出现了严重（3 级及以上）的血肌酸磷酸激酶升高现象，会引发一系列包括重度疲劳等问题，因此停药率仍然达到 6%。作为对比，Pimicotinib 不仅没有观察到胆汁淤积性肝毒性，并且不良事件导致治疗终止的比例仅 1.6%。更苛刻的指标，剂量下调的患者也极为有限（7.9%），因此 Pimicotinib 整体安全性优势非常明显，更容易受到医生以及患者的认可。另外，Pimicotinib 还没有头发变色、浮肿等副作用，有望进一步提升治疗的依从性。TGCT 患者中女性患者比例并不低，从过往的经验来看，外观的变化可能会导致她们停药，最终影响长期疗效。综合优势突出，使得Pimicotinib 在获益的持续性方面更占优势。在公布 MANEUVER 数据的同时，和誉医药还公布了 1b 期研究的最新长期随访结果，数据显示疗效会随着 Pimicotinib 给药时间的增加而提升：根据独立审查委员会的 RECIST v1.1 评估，最佳 ORR 为 85.0%。由于获益仍在继续，因此最终数据仍需要继续跟踪观察。但目前的证据，已经表明了 Pimicotinib 在长期疗效层面赢面较大。种种数据表明，Pimicotinib 具备颠覆全球 TGCT 治疗格局的潜力，更意味着 Pimicotinib 有能力成为一款 10 亿美元级别的药物。向 10 亿美元进军TGCT 适应症的全球潜力不容忽视。首先，全球 TGCT 患者存量规模并不小。虽然从发病率来看，TGCT 属于一种罕见疾病，但作为非致命性的肿瘤，存在患者累积效应，因此存量患者规模较大。数据显示，目前国内存量患者大约是 30 万人，美国存量患者接近 10 万人。在存量患者的基础上，当前我国每年新增大约 6 万名患者，美国新增大约 1.5 万名患者。根据流行病学数据，TGCT 的发病率呈增长趋势，未来潜在的患者群体规模也将继续增加。其次，TGCT 患者的治疗需求明确。虽然不会危及生命，但 TGCT 患者的生活质量极差。根据分类，TGCT 患者可以分为 L-TGCT 和 D-TGCT。有数据显示，大约 58% 的 L-TGCT 患者无法进行体育活动，而 D-TGCT 患者中则是高达 64% 的比例无法进行体育活动。而疼痛等问题带来的困扰，更是不尽其数。因此，TGCT 患者需要得到有效的治疗。但遗憾的是，作为唯一的标准治疗手段——手术，并不能根治。复发是 TGCT 患者的难题，尤其是 D-TGCT，原发性疾病的 5 年无复发生存率估计约为 64%，复发性疾病的 5 年无复发生存率约为 25%。反复的手术，一方面会造成并发症问题，另一方面则会逐步失去手术机会，因此患者对非手术疗法有着极为明确的需求。综合来看，痛点明确，全球 TGCT 药物治疗领域并不是一个小市场。Vimseltinib 的原研药企 Deciphera 此前估计，仅美国市场规模便达到 8.5 亿美金。中国等国家地区的患者数量是美国的数倍，即便考虑支付能力等因素，全球该市场规模大概能够超过 15 亿美金。也正因此，Deciphera 被小野制药以 24 亿美元收购，市场预计 vimseltinib 贡献了超过 10 亿美元的估值。以潜在市场规模来看，作为 BIC 药物的 Pimicotinib，理应对应更高的市场潜力。毕竟，过往的经验显示，BIC 药物通常会占据绝对主导的市场份额。因此，Pimicotinib 销售峰值可能超过 10 亿美金。可以期待，未来 Pimicotinib 针对 TGCT 适应症会不断扩充覆盖范围，从一线治疗甚至是可手术腱鞘巨细胞瘤的辅助和新辅助治疗，逐步兑现商业预期。继续挑战新高度虽然有待时间验证，但 Pimicotinib 的潜力不会局限于 TGCT 适应症市场。因为机制的特殊性，CSF-1R 抑制剂能够在多种巨噬细胞相关疾病中发挥作用，Pimicotinib 看起来还能够解锁更多潜力大、竞争格局良好的市场。目前，Pimicotinib 针对 cGVHD 的临床 II 期研究，就在加速推进中，这是一个潜在市场规模超过 35 亿美元的蓝海。所谓 GVHD，指的是移植的免疫细胞（移植物）攻击受者的身体（宿主）导致的一系列疾病。这在血液瘤治疗中尤为常见，因为骨髓和干细胞移植是血癌标准治疗的一部分。因此，GVHD 的治疗是刚需。尽管 cGVHD 的标准治疗方法（高剂量类固醇如泼尼松）对大约一半的患者有效，但它会引起许多毒副作用，限制其长期使用。因此，cGVHD 对于新疗法需求极为迫切，有极为明确的潜力市场。赛诺菲的小分子抑制剂 Rezurock 在 2021 年获批便快速放量，2023 年全球销售额已经超过 3 亿欧元。这也是 Pimicotinib 的潜在看点。一方面，CSF-1R 靶点在 GVHD 领域的成药性，已经得到了充分验证。在 8 月份，CSF-1R 单抗 axatilimab-csfr 已经获批上市用于治疗 cGVHD，因此 Pimicotinib 的推进有望加速。另一方面，Pimicotinib 展现了较强的战斗力。在今年的 ASH 年会上，和誉医药即将报告的数据已经率先公布，显示针对既往接受过 4 线治疗的患者群体，ORR 仍然达到了 57.7%，并且安全性相对可控。既往接受过 4 线治疗，意味着入组患者本身就是末线病人，获益较难，且经过几轮前线药物产生一些副反应，安全性也更难控制。但是，Pimicotinib 展现的接近 60% 的 ORR 非常突出，作为对比，在更容易取得好结果的 2 线治疗中，JAK 抑制剂的有效率也只有 50% 左右，伊布替尼也只在 67% 左右。所以，Pimicotinib 未来的潜力是非常值得期待的。同时，Pimicotinib 针对 1L 胰腺癌的 2 期临床已经启动，针对 ALS 的临床试验计划中，有望在更多临床需求远未得到满足的适应症中继续突破。换句话说，任何一个临床的成功，都将提升 Pimicotinib 的预期。乐观情况下，CSF-1R 抑制剂的销售峰值，或将达到数十亿美金。总结虽然 Pimicotinib 的后续潜力能否充分释放，需要和誉医药继续探索。但不管怎么说，其基本盘 TGCT 适应症的预期已经非常明确。MANEUVER 作为一项全球性临床试验，在多个地区均衡比例招募亚洲和西方腱鞘巨细胞瘤患者，其结果支持 Pimicotinib 登上国际舞台。因此，我们有理由对其未来抱有期待。目前，整个市场对国内药企的情绪仍是以谨慎为主导，可能并未充分认识到这一点。但资本市场短期是投票机，长期是称重机。我们也能看到，今年以来港股医药市场在逐步纠偏。未来，相信包括和誉医药在内的企业，会随着临床进展和市场情绪的回暖，实现价值回归。

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编辑:李大江

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