科技前线-"妖精漫画免费观看"-靠卖减肥药成欧洲最强企业：创新药，妖精漫画免费观看到底有多难？

靠卖减肥药成欧洲最强企业：创新药，妖精漫画免费观看到底有多难？_ZAKER新闻

　　双方重申《禁止生物武器公约》应得到充分遵守和不断加强，并使其制度化，达成包含有效核查机制、具有法律约束力的议定书。双方要求美国不得在其境内外从事任何威胁别国及有关地区安全的生物军事活动。

1921 年，丹麦生理学家奥古斯特已经是诺贝尔奖获得者，但听说在大西洋的对岸，加拿大人发现了胰岛素，他仍然异常兴奋。他的妻子玛丽是Ⅱ型糖尿病患者，但也是一位医生和生理学家，她意识到这件事情非同寻常，催促奥古斯特动身到加拿大去。他把胰岛素生产技术从加拿大带到了丹麦，不仅治好了妻子的糖尿病，还在 1923 年实现了商业化，催生出一家超级公司——诺和诺德。100 多年后，诺和诺德又凭借创新药司美格鲁肽大杀四方，享受了巨大的经济回报，让全球产业界和投资界都羡慕不已。很多人只看它表面的风光，但研发一款创新药有多难，可能是我们更需要了解的。老气横秋的欧洲创投界，很多年没有出过这样生猛的增长现象了。今年 8 月底，诺和诺德包括非上市股票在内的总市值约为 4247 亿美元，对比法国奢侈品巨头 LVMH 集团市值震荡至 4201 亿美元，诺和诺德现在是欧洲市值最高的公司。这个规模甚至超过了丹麦的 GDP（2023 年丹麦 GDP 为 4041.99 亿美元），欧洲同领域的竞争对手罗氏（Roche Holding）和诺华（Novartis AG）更是被它远远甩在身后。欧洲价值最高的三家公司将诺和诺德托举到这个地位的，就是最近几年大火的控糖减肥药。2017 年 12 月，品牌名为 Ozempic 的司美格鲁肽注射剂在美国被批准供糖尿病患者使用。2021 年 6 月，FDA 又批准了减重版的 Wegovy，用于成人长期体重管理，同一产品在次年 1 月也得到了欧盟批准。刚过去才三年多，司美格鲁肽已经火得不像样子。今年上半年，诺和诺德的主要业务板块 " 糖尿病和肥胖症护理 " 业务的销售额增长 26%，达到 181.6 亿美元，几乎全凭司美格鲁肽产品拉动。其中 Ozempic 增长了 36%，口服版本的 Rybelsus 增长了 31%。肥胖护理业务增长 37% 至 36.23 亿美元，其中 Weqovy 同比增长竟然高达 74%。司美格鲁肽产品狂揽 129.6 亿美元销售额，占到诺和诺德上半年总营业额的 67%，差不多三分之二。在美国，2022 年 Weqovy、Ozempic 和类似肥胖药物的处方达到 1300 万张，是美国第 48 大最常用的处方药，其中 Ozempic 虽然只声明用于糖尿病治疗，但经常在标签外开具用于私下减肥，全世界都一样。根据最新北欧展望报告显示，诺和诺德可能贡献今年丹麦经济增长的一半左右。横扫全球的减肥药，竟是一名本科生搞出来的，还是位女性研究员，你能信吗？1991 年，年轻又充满理想主义的克努森，踏入了诺和诺德公司。她以本科学历加入了一个名为 GLP-1 的项目组，对这个高深课题一无所知，也并非她主动的选择。作为一线实验员，克努森一开始和许多年轻人一样，只能在项目组从事基础的生化实验。可没曾想，到 1996 年 GLP-1 项目的研发陷入了僵局，而公司不愿再往这个无底洞里投入资源。在克努森休完产假回到公司后，竟发现曾经繁忙的实验室空空如也，项目组几乎被解散了。公司对她说，最后可以再试一次，但最多一年，如果还搞不出稳定的 GLP-1 药物，整个项目就会关停。这位年轻的女本科生被迫成了前沿项目的负责人。这里提到的 GLP-1（胰高糖素样肽 -1）是一种肠促胰岛素，它能够通过增强胰岛素的分泌，以葡萄糖依赖性方式降低血糖水平。但 GLP-1 在体内极短的半衰期（1.5-2 分钟）让它的成药性成为了最大的问题，大量药企在追寻稳定 GLP-1 类似物的道路上败下阵来，克努森原来的团队同样如此。克努森决定孤注一掷，在认真回顾了过去几个月团队的阶段进展后，把宝押在对 GLP-1 的修饰上，她设法给 GLP-1 添加脂肪酸来结合白蛋白，让 GLP-1 在体内的半衰期能够得到显著延长。她和团队在经过无数次不懈的尝试后终于成功了，一款名为利拉鲁肽（Liraglutide）的药物诞生了。这款药物能够激发 GLP-1 受体，并在体内拥有着 12 个小时的半衰期。2010 年，美国 FDA 批准了利拉鲁肽用于 2 型糖尿病治疗，成为市场上销量最高的 GLP-1 药物。2014 年利拉鲁肽又成为首个用于治疗肥胖症的 GLP-1 药物。这是具有里程碑意义的时刻，克努森坚信这条路线上有大文章可做，继续向前。很快，他们又测试了一种半衰期可以达到 165 小时的化合物，法语中 "Semaine" 意思就是 " 星期 "，司美格鲁肽（Semaglutide）诞生了。研究结果表明，司美格鲁肽可以将食物摄入量减少多达 35%，远超利拉鲁肽的 15% 的数值，减重效果更明显，效果更持久。克努森成了诺和诺德的首席科学家，是名副其实的利拉鲁肽和司美格鲁肽开发的团队领头人。这一切来之不易。往前追溯，GLP-1 生理机制的发现跟两种丑陋的动物有关。第一个故事，关于丑陋的鮟鱇鱼。1979 年夏天，在美国科德角（Cape Cod）海岸附近，一艘深海拖网渔船正在寻找一种黏糊糊、样貌极其丑陋的生物——美国鮟鱇鱼。当理查德 · 古德曼（Richard Goodman）赶过来时，已经有几只皮肤光滑的鮟鱇鱼被渔民捞上来，在排队等他了。古德曼是麻省总医院乔尔 · 哈本纳（Joel Habener）实验室的博士后研究员。这位戴眼镜的年轻医生用手术刀一点一点地把它们切开，从肠道周围的粘性组织中，取出数十个扁豆大小的肉块——谁也想不到，这些肉块竟成了未来百亿美元产业的源头。他从鮟鱇鱼中收集 DNA，使用当时最先进的 DNA 重组技术，再剪接到细菌中，而后在新来的隆德博士（P. Kay Lund）的帮助下，共同确认了胰高血糖素前体的基因序列。1982 年，他们发表了这项发现，胰高血糖素原基因实际上编码三种肽：胰高血糖素和两种新型肽。这两种新型肽后来被其他研究人员分离、鉴定和研究，就有了 GLP-1 和 GLP-2。后来，同在麻省总医院的莫伊索夫（Svetlana Mojsov）创造了一种肠促胰岛素抗体，并开发了追踪其存在的方法。这一切创造性工作，就为各大药企在 GLP-1 药物上的开发奠定了理论基础。第二个故事，关于毒蜥蜴。1980 年夏天，名叫劳夫曼的年轻胃肠病学家来到美国国立卫生研究院，渴望参加一个有趣的奖学金项目。他有幸和约翰 · 皮萨诺（John Pisano）配对合作，而后者是一位有点古怪的生物化学家，以收集毒液而闻名于美国国立卫生研究院（NIH）——其中许多是他从当地业余动物学家那里获得的，收集到的塑料袋里装满了嗡嗡作响的大黄蜂和怪异的爬行动物们。劳夫曼开启了他的毒液采集探险之旅，获得了大约 20 个最有趣的样本，包括毒蛇、眼镜蛇和 Gila 怪物。Gila 怪物是一种原产于美国西南部的大型黑蜥蜴，它的唾液中含有致命的毒液。劳夫曼说：" 我不知道里面会不会有什么内容，但听起来肯定很有趣。"随后的几年，劳夫曼经历了资金匮乏、无人相助的窘境，好在遇到了约翰 · 英（John Eng），他们从 Gila 怪物中分离出了一种 39 个氨基酸的肽，命名为 Exendin-4。神奇的是，这种肽的形状几乎与 GLP-1 一模一样，但能保持活性的时间超过 2 个小时。他们隐隐觉得，一种控糖领域的重磅炸弹可能要诞生了。没有机构资源和资金的支持，他们就自己印刷海报，在学术交流会上推广，希望能引起当时知名糖尿病药物制造商的兴趣。但在当时，这个发现还是过于超前——包括礼来、百时美施贵宝、赛诺菲和诺和诺德都拒绝了他们。大厂直言：" 把从致命蜥蜴嘴里搞出来的东西射向病人，这听起来太疯狂了！"一晃好几年过去了，只有一家位于圣地亚哥的小型生物技术初创公司 Amylin Pharmaceuticals 同意合作，在 1996 年获得了约翰 · 英的 " 蜥蜴肽 " 许可，开发了一种合成版本艾塞那肽（Exenatide）——这成了世界上第一种 GLP-1 受体激动剂。2002 年 9 月，百年药企礼来（Eli Lilly）终于抛来了绣球，和 Amylin 展开联盟合作，2005 年由 FDA 批准后推出第一款用于Ⅱ型糖尿病的此类药物 Byetta，2009 年时一年的销售额达到最高 8 亿美元。在 2011 年解除与 Amylin 的合作伙伴关系后，Amylin 拿回艾塞那肽所有权后，又和阿斯利康牵手成功。而礼来继续推进研发，直到它推出完全独立路线的 GIPR/GLP-1 双靶点受体激动剂药物替尔泊肽（Tirzepatide），成了司美格鲁肽强有力的竞争对手。替尔泊肽在 2022 年 5 月被 FDA 批准用于治疗糖尿病（糖尿病版本 Mounjaro），在 2023 年 11 月被批准用于肥胖症（减重版 Zepbound），这刺激礼来成了全球市值最高的医药企业（2024 年 8 月最高超过 9000 亿美元）。每年在美国颁发的拉斯克奖（The Lasker Awards）是医学科学界重量级大奖，有诺贝尔奖 " 风向标 " 之称。我国科学家屠呦呦就获得过 2011 年的拉斯克奖。今年的 9 月 19 日，拉斯克奖中的临床医学研究奖颁给了三位科学家，正是表彰她们发现并开发了 GLP-1 药物，彻底改变了肥胖症的治疗方法。这三位科学家，正是来自麻省总医院的哈本纳（下图中）、洛克菲勒大学的莫伊索夫（下图右）和诺和诺德的克努森（下图左）。在司美格鲁肽已经取得巨大商业成就的今天，这份奖项就更像是对学术层面的 " 追授 "。一款新药的研发，无一例外都要经过这样几个步骤：基础研究、临床试验、工艺验证、上市注册和审评审批。这个过程，动辄长达十几年甚至几十年，甚至也有上百年的课题还在持续研究、持续发现的。反观我们，中国是医药生产大国，却不是创新强国。当我们看到诺和诺德、礼来等这些跨国药企收获巨大的经济回报时，应该也能看到它背后是一条长达四十多年的典型创新药诞生之路。首先是在早期的理论基础研究阶段，充满了意外性、偶然性和不确定性。有谁能想到鮟鱇鱼和毒蜥蜴这两种日常极为少见的动物，竟能和四十年后一个百亿规模的医药产业结合起来？这需要一大批充满兴趣、动力十足的科学家，对一件当时可能不那么清晰、回报不那么明确的事情，不断投入时间精力。而往往每个人的视野都是有限的，不同前沿领域之间，不同机构、企业、临床院线等单位之间的互动交流就显得格外重要。其次，新药研发是高风险、高收益的活动，没有耐心资本和资源的支持，再有热情的科学家也很难成功。医药的创新研发，有巨大的失败风险和漫长的过程周期，过去业界也流传着 " 双十 " 的说法，意思是新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。诺和诺德在 2023 年的研发支出高达 450 亿丹麦克朗（约 65.11 亿美元或 465 亿人民币），我国化学制药企业中排在第一位的复星医药，在 2023 年的总营收也才 414 亿。欧美公司一方面通过风险投资的方式在内部持续投入资金自研，保持高水位的在研管线数量，博取成功几率。比如，礼来在 2023 年财报中披露，他们手中有大约 50 种新药候选药物处于临床开发或监管审查阶段，还有大量项目处于发现阶段。另一方面，大厂也不断使用 " 钞能力 "，把市面上刚刚露头的创新公司和创新产品收入麾下，再通过自己强大的政策和渠道资源，快速实现上市变现。比如瑞士医药巨头罗氏为了进入 GLP-1 药物市场，以 27 亿美元的先期价格收购了未上市的美国减肥药开发商 Carmot Therapeutics，已经在今年 1 月份完成了交易，拿到了一款 GLP-1 受体激动剂和两款双靶点 GLP-1/GIP 受体激动剂的未来预期。再者，植物生长需要空气、水和土壤，创新药培育也需要社会层面的环境土壤。绝大多数的创新药都以美国为最大的市场，我们不难想到这是为什么。不只是因为美国经济更发达、消费能力强，根据世界银行和美国国家卫生统计中心（NCHS）的数据，2021 年美国医疗支出占 GDP 的比例为 18.3%，这是全球最高的比例之一。而美国的医疗支出主要集中在私人保险、政府医疗计划（如 Medicare 和 Medicaid）以及高水平的医疗服务。相比之下，中国医疗支出占 GDP 的比例为 6.6%。我们暂且不对这个数字做价值评价，但客观上，美国庞大的医疗支出确实养活了一大批医药企业。2023 年 8 月，《医药工业高质量发展行动计划（2023－2025 年）》出台，指出要着眼医药研发创新难度大、周期长、投入高的特点，给予全链条支持，鼓励和引导龙头医药企业发展壮大，提高产业集中度和市场竞争力。这几年，我们看到了一些令人乐观的现象，就是国内的药企在药审改革和集采后，加大了在研发方面的投入，资金、人才数量都在爬升，一些成果也开始显现。一些新药已经成功上市，更多的新药也在研发管线中进入临床试验阶段。2019 年 11 月百济神州自主研发的 BTK 抑制剂泽布替尼，通过美国 FDA 批准上市，成为我国制药史上，第一款完全由本土自主研发、并在 FDA 获准上市的抗癌新药。中国药企与跨国药企在研临床数据统计（截至 2021.11）2008-2021 年我国创新药交易项目多以 license-in（协议进口）为主。这几年虽然经历了一段沉寂，但随着国内政策扶持与中国创新药企的持续高强度研发投入，中国创新药产品开始得到国际认可，2023 年，中国新药 license-out 数量首次超过 license-in。2022 年至 2023H1，中国创新药出海金额超过 10 亿美元的大宗 BD 交易一共诞生了 16 笔，海外授权合作成为中国药企国际化的重要途径，中国 license-out（授权出海）也渐入佳境。我国本土创新药企也从 " 孤帆远航 " 到 " 百舸争流 "，正以 " 集团军 " 的方式昂首挺胸地驶往全球化 " 深海 "。中国对全球医药研发的贡献率在 2018 年上升至 4％— 8％，跨入第二梯队，成为全球医药研发版图上的新力军。在医药产业里，跟成功相关的要素有很多，常常有顶级生物医药专家的努力，他们往往发于好奇又恒于探索；有医药巨头对原研创新的执着，他们相信高投入高回报的逻辑；更有普通用户需求被满足后，便投以巨大热情，愿意用真金白银来表达认可的真相。一个厚积薄发的产业，背后常常都有这样的一幅磅礴的画卷。创新从来就不是一件容易事，对于中国生物医药领域来说，一个新时代正在加速到来。

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编辑:钱运高

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