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出品 | 虎嗅科技医疗组作者 | 陈广晶编辑 | 苗正卿头图 | 视觉中国HPV 疫苗卷到失去理智了？就在前不久，" 话题王 "HPV 九价疫苗又冲上了舆论的高地，因为开发男性适应症。这也让 HPV 疫苗的竞争白热化趋势和国产后来者的窘境一览无余。万泰生物 11 月 19 日宣布其在研 HPV 九价疫苗拿到了中国国家药监局的批件，获准进入临床。因为这家公司是前中国首富钟睒睒投资的企业，事件引起了更多的关注。实际上，在此之前，本土企业康乐卫士、博唯生物，以及跨国药企默沙东，早就瞄准了男性适应症开发，其中默沙东的男款九价苗早在去年 8 月份就进入了上市冲刺阶段，另外两家进入了三期临床试验阶段。也就是说，在万泰生物顶着首富光环把男款 HPV 九价疫苗推到公众面前之时，这一赛道的其他玩家早就摩拳擦掌准备上场缠斗了。在女款九价苗市场增长疲态尽显时，男性群体俨然成为 HPV 九价苗续写财富神话的关键一笔了。统计数据显示，中国有适龄男性（9 到 45 岁）3.44 亿人，按照每人接种两剂计算，有 6.88 亿剂疫苗的市场空间，以全球平均的 5% 完全接种水平计算，也有近 450 亿元的市场规模。而同期，随着存量市场逐渐填满，中国女性 HPV 疫苗市场空间正在快速缩小。弗若斯特沙利文数据显示，到 2030 年，中国 HPV 疫苗市场规模将达到 690 亿元，到 2022 年开发了 340 亿元以上，结合国内增长进入瓶颈等现实，业界推算剩余空间可能不到 300 亿元了。一边是玩家激增，另一边是女性接种者市场见顶，此时成功开发男性市场，对于 HPV 疫苗来说，无疑是柳暗花明又一村了。只不过，中国男性的消费力一直垫底，他们勉强可以跟宠物狗一决高下，真能成就 HPV 疫苗的下一轮增长吗？过去近 20 年里，中国的 HPV 疫苗市场不断扩大，每年增长幅度都在 17% 以上，是中国最热的研发赛道之一。博沃生物创始人兼 CEO 吴克博士告诉虎嗅，早在 2006 年首个 HPV 疫苗上市之初，HPV 疫苗就因为可以预防癌症而引起了各界的高度关注，很多企业开始布局。后来随着疫苗销售额的快速提升，更多企业看到了商机，使得这个赛道越来越卷。默沙东的佳达修系列（包括四价苗和九价苗）的全球年销售额，到 2023 年已接近 89 亿美元，是除了新冠疫苗以外，最畅销的疫苗。如今这样的好日子似乎走到了尾声。从市场情况看，国产 HPV 九价苗上市还差临门一脚，但是市场已经呈现出了疲态。从智飞生物公开的数据和业绩表现看，今年 1 至 6 月，佳达修 4 的批签发量已经下滑了 92.56%；佳达修 9 还在增长，但是增幅只有去年同期的五分之一了。在 8 月份的一次电话会上，默沙东首席财务官也坦陈，佳达修在中国的分销量大幅减少，库存高于正常。佳达修 9 的增长中，还有一部分是向下冲击了 HPV 二价苗的市场，给本土疫苗一记重击—— 2024 年 1 月，默沙东宣布该产品已获准用于 9 到 14 岁女孩，万泰生物三季度报显示，相关收入下滑了 60% 以上；沃森生物的产品价格也给出了 27.5 元 / 支的新低。某种程度上，国产 HPV 九价苗还没有真正下场竞争，整个市场似乎都要被进口疫苗吞没了。但，这并非 HPV 疫苗的穷途末路。从全人类对抗 HPV 病毒，以及由此引发的癌症等恶性疾病的角度看，在未来，从新产品开发到市场竞争，都还有很多值得挖掘的潜力，有很多值得讨论和重视的问题。也许从下一个 20 年往回看，开发男款疫苗，反而是最微不足道的一笔了。来自：《中国初级保健》女孩的 HPV 焦虑没消失，男性 HPV 焦虑也来了到了 2024 年，" 阳了 " 仍然是女孩们闻之色变的词。" 我感觉天都塌了。"很多查出高危型 HPV 阳性的女孩第一反应都是这句话。经过多年的科普、教育，越来越多人了解到，HPV 是宫颈癌的致病元凶。但是，也让很多人误认为 HPV 感染就是得了宫颈癌。虽然有医学教育背景、从事互联网医疗相关行业多年，大年在 2019 年的体检中查出 HPV 阳性后，也一度陷入焦虑中。" 满脑子都是宫颈癌 "，担心会死的想法至少在她脑子里盘旋了两天。不过，很快，她就通过咨询医生、查资料等方式了解了 HPV 病毒的情况，并最终转阴了。" 最好还是不要过分重视它！"2023 年确定 HPV 病毒转阴以后，大年在创办的小红书账号 " 大年的备忘录 " 上，分享了自己转阴的经历，以及 HPV 的基础知识。她一遍一遍提醒 " 阳了 " 的女孩们，要健康饮食、早睡早起、锻炼身体，不要过度焦虑。这些视频为大年收获了大量粉丝，她们给大年发私信、发病历，想知道怎么才能转阴。" 最大的问题还是心态问题。"大年耐心回复粉丝们的提问，希望可以给予她们正确引导和精神上的安抚。后来提问的人太多，大年干脆建了个粉丝群，提供平台让大家抱团取暖。这个群的规模很快超过了 300 人。而被 HPV 阴霾笼罩的不只是女孩。HPV 病毒传播非常广泛，几乎媲美感冒病毒。一项海外调查显示，育龄女性中（一般的 15 到 49 岁）在首次性生活后，女性感染 HPV 病毒的几率就达到 20%，一生中感染的几率可达 80%。男性感染 HPV 的比例高达 45%，远高于女性，且其中约四分之一是高危型——以全球 21.82 亿适龄男性（9 到 45 岁）计算，也涉及 2.5 亿人。而且 HPV 病毒对男性并非绝对无害。"HPV 是男女通杀的。"吴克博士告诉虎嗅，男性群体近 100% 鳞状细胞肛门癌与 HPV 感染相关，同时，HPV 感染还可能导致阴茎癌、口腔癌等。有报告显示，全球口咽癌发病率都在走高，特别是北欧、北美，口咽癌在男性中的发病率（8/10 万）已明显高于女性（2.5/10 万）。研究者认为，这也与口腔 HPV 感染相关。除此以外，男性感染 HPV 还可能导致生育力下降。一项前瞻性队列研究发现，226 对拟接受辅助生殖助孕治疗的夫妇中，女性排除不孕症问题，有 23.9% 的男性精液 HPV 阳性。还有研究者认为，男性精液 HPV 阳性可能与流产、胎膜早破有关。从各大社交平台看，相比女士们，男士们公开求助的情况很少，关于男性感染者治疗经历分享内容，也主要与备孕相关，且是由伴侣分享的。随着男款 HPV 疫苗上市，以及新知识的普及，男士们是否也会加入为 HPV 焦虑的行列？提高认知是关键HPV 确实是一个烫手的 " 山芋 "。HPV，全称是人乳头瘤病毒——这个古怪的名字来自其感染人体皮肤后所形成 " 病灶 " 的形状。从病毒学角度看，它是一种小型环状双链 DNA 病毒，有 8000 个碱基对，科学家按照功能将其分为非编码区、早期编码区（ER）和晚期编码区（LR），呈二十面体结构。作为嗜黏膜和皮肤上皮细胞的病毒，宫颈、阴茎、口腔等正是 HPV 非常青睐的驻扎地。这种病毒主要通过性接触传播，也可以通过微伤口进入到细胞中。在感染人体初期，它只是微量复制，躲过人体免疫系统的监察，此后，借助人体组织更新的机制来完成自身生命周期。可以说，是非常难缠、狡猾的敌人。" 人乳头瘤病毒（HPV）是慢性感染的中度致病性的病毒。" 病毒学专家常荣山告诉虎嗅，而此前把全世界搅得天翻地覆的新冠病毒只是 " 急性感染的弱致病性病毒 "。而且这种病毒是已经明确的致癌病毒——癌症中有约 20% 是由其感染引起的，其他确认致癌的病毒还有：乙肝病毒，EB（又称 " 人类疱疹病毒 4 型 "）、CMV（巨细胞病毒）等，目前只有 HPV 开发出了疫苗，其他致癌病毒，在现有科学技术下，还开发不出有效的防癌疫苗。定期筛查，接种疫苗就可以减少宫颈癌等造成的死亡。而且 HPV 病毒很难清除。HPV 感染，暂时还没有特效药，何时转阴也不以人的意志为转移。虽说，80% 的感染者，都会在 1 到 2 年内靠自身免疫力自动清除，但是过程也是非常难熬的。习惯了通过吃药、手术等手段快速解决病痛的女孩们，信偏方、买 " 神药 "，要求 " 过度治疗 "，还信起了玄学，最后都是破财，又徒增健康风险。" 什么转阴的胶囊、凝胶，局部免疫力提升的药，全是智商税！"大年告诉虎嗅，很多女孩轻信了商家的虚假宣传，被骗花掉了五六万元。在医院，临床医生也陷入了两难的境地，为了安抚患者，有时候不得不配合开药。诸如干扰素等正规药物，也早有妇产科专家反复强调，其作用主要是 " 降低病毒的载量 "，防止病毒数量越来越多。" 我理解是可以保证局部病毒不扩散，但是不能根除病毒。" 大年向虎嗅解释说。大年还收到粉丝私信，问 " 光动力 " 等疗法的情况。为此，大年特意咨询了医生，也借此了解到，光动力疗法不仅价格高、全自费，而且安全有效性也有待更多验证。即便是出现癌前病变（如：CIN1/2/3 级，以不良细胞数量计算），确实需要做手术，目的也是清除病灶，不能保证清除病毒。而造成普遍焦虑的原因，大年认为，与性教育的缺失和大众对 HPV 认知不足等有关。大年在与粉丝交流中发现，感染者中很多还是学生，不乏 "00 后 "，她们根本不知道 HPV 是怎么回事，既没有钱，也不敢向父母求助，常常陷入害怕、无助、病急乱投医的状态中。原国家卫计委发布的《中国家庭发展报告 2015》显示，中国青少年首次性行为的平均年龄为 15.9 岁。这意味着，很多人与 HPV 短兵相接时还是孩子。大年向虎嗅指出，HPV 阳性并不是 " 病 " 而只是一种 " 病毒感染的状态 "，如果没有病变，都不需要治疗。改善生活方式、提高免疫力，耐心等自身免疫力清除病毒即可。也有不少感染者在大年的精神支持下转阴了，她们将转阴的经历写成 " 小作文 " 交给大年，希望鼓励更多人。在这些 " 小作文 " 中，有粉丝提到，心态焦虑的时候，买了很多药（硒片、凝胶），都没有用，心态好了，反而什么都没做就 " 阴了 "。她写道：" 要心态好，不要被 HPV 吓到，一年一查没那么容易转癌。"如果说 HPV 是狡猾的狐狸，女孩和男孩们要想当好猎人，不仅要有 " 认知 " 这把猎枪，还必须有足够的信心和耐心才行。HPV 感染与宫颈癌关系示意图。来自：《中国新药杂志》保护力度还远远不够与九价苗疯抢近 10 年形成反差的是，中国的 HPV 疫苗防护屏障还没构建起来。" 对于癌症疫苗来说，接种率要达到 90% 以上才能形成免疫屏障。" 常荣山告诉虎嗅。但，据今年年初国家疾控局卫生免疫司免疫规划处处长陈朝公开的信息，截至 2023 年，中国 HPV 疫苗的接种总量约 5800 万剂，覆盖范围不到适龄人群（9 到 45 岁人群，超过 3 亿人）的 20%。另有统计数据显示，在宫颈癌高发的 35 到 64 岁人群，宫颈癌筛查覆盖率只有 22.6%。在这种情况下，中国女性的 HPV 阳性率和宫颈癌的发病率都还是居高不下。12 月 2 日发布的《美年健康 2023 年度健康体检大数据蓝皮书》显示，全国除港澳台以外的 31 个省、自治区和直辖市 260 多万个做 HPV 检测的女性群体中，HPV 感染的标化检出率达到 11.2%，总数超过 28 万人。其中，63% 属于高危型病毒感染。今年 10 月 18 日的新闻发布会上，国家卫生健康委妇幼司司长沈海屏直言，中国女性感染 HPV 风险增加，宫颈癌发病风险也在上升，并且呈现年轻化趋势。根据《1990-2019 年中国女性 " 两癌 " 疾病负担变化趋势及预测分析》一文中横跨 30 年的研究，从 1990 年到 2019 年，中国宫颈癌的发病率增长了一倍以上，在中国癌症中是增长最快的。1990 年到 2010 年中国女性宫颈癌发病情况（1/10 万）（节选）来自：《中国卫生统计》有模型测算结果显示，如果不加干涉，到 2050 年，中国宫颈癌的新发病例数或将增长到 187000 人，高于亚洲其他国家。多名研究者也都曾直言，现在 HPV 感染和宫颈癌发病率都还很高的原因，与健康教育不够有关，筛查力度有待提高，以及 HPV 疫苗接种率低有关。HPV 疫苗在中国的接种还不到 15 年，接种率还比较低，无法观测到 HPV 疫苗在预防宫颈癌的真实世界数据，常荣山建议，将更多人纳入到国家免疫接种计划（可理解为免费接种的疫苗——虎嗅注）中。他认为，当下部分城市或者省份将 9 至 14 周岁女性群体纳入是非常可取的，这样的免疫策略还应该扩大。英国、日本等发达国家免费疫苗接种计划中，也给 14 到 18 岁的女性免费接种 HPV 疫苗，这是值得借鉴的。可以看到，英国于 2008 年，将 HPV 疫苗纳入 12 到 13 岁女孩的 HPV 免疫接种计划（针对 18 岁以下女孩补充接种），此后，其 HPV 感染和宫颈癌发病情况都有所改善。英格兰一项覆盖 2007 年 10 月 2009 年 1 月的宫颈癌筛查样本显示，所有年龄段女性中，高危型 HPV 感染率是 15.7%，16/18 型只有 5.1%。研究者认为，接种 16、18 型 HPV 疫苗，可能会预防英国 3% 到 4% 的宫颈癌。而男性接种疫苗，除了有助于实现全球消灭宫颈癌的目标，对于 HPV 引发的，新进高发的口咽癌等恶性疾病的防治，也有积极意义，可以将疫苗防护这一环扣得更实。不过，需要注意的是，HPV 阳性也并非唯一的致癌条件。已有研究认为，HPV 与人体细胞整合，是癌变的重要一步，但是对病毒来说，这是 " 失败的进化 "，因为一旦与人体细胞整合，它的复制和传播都会受阻。癌变也不是病毒想要的，往往与多种辅助因素刺激有关，如：吸烟、微生物群，以及合并感染其他病原体等。研究者发现，宿主吸烟会导致病毒 DNA 损伤，进而导致黏膜中的诱变剂积累，如果是女性就会出现宫颈上皮完整性和局部免疫受损的情况；而精神压力和其他病原体感染等，则会导致微环境中的细胞压力增加，最终促成 HPV 整合。因此，在疫苗之外，良好的卫生习惯、健康的生活方式也是必要的。HPV 疫苗武器库需要升级了当前产品的 " 天花板 "，是 20 多年前科学研究发现的上限，根本不是 HPV 预防能力的上限。"HPV 疫苗的二价、四价、九价疫苗上市 18 年，在中国也销售了近 10 年，它们很可能已经过时了。" 吴克向虎嗅表示。《中国预防医学杂志》今年 6 月刊发的一项调查显示，受访的 5892 名女性中，有 820 人阳性。在阳性人群中，212 人感染了 52 型，88 人感染 58 型。现有 HPV 疫苗主要针对亚型 16 型、18 型的排名分别在第三位和第九位。属于黏膜高危、排名靠前的 53 型、39 型，还在裸奔，并未被疫苗覆盖。吴克向虎嗅指出，这至少说明真实世界，相比 10 年前已经发生了变化。开发新疫苗迫在眉睫了。如前所述，HPV 病毒的基因中，有 E 区和 L 区之分，E 区主要在复制早期发挥作用，与癌变过程相关，而 L 区则在晚期发挥作用，具体而言，由其产生的 L1 蛋白和 L2 蛋白组成的病毒衣壳，在病毒总重量中占 90%，在病毒复制晚期，它们会完成组装并将病毒颗粒从细胞里释放出去。研究发现，即便没有遗传物质，单有病毒衣壳就可以引起人体的免疫反应，这也是 HPV 疫苗开发的基础。后来这种能够自行组装，并激发机体免疫反应、不含病毒遗传物质的蛋白纳米颗粒，被称为 VLPs（病毒样颗粒），不仅用于疫苗开发，也用于药物研发。其实，相比之下，L2 蛋白更加保守，不会因亚型不同而改变，但是它在人体中能够激发的抗体太少；L1 蛋白可以激发更多抗体，但是，抗体只能对抗一种亚型的病毒，不能交叉保护。现有疫苗就是围绕 L1 蛋白开发的，要想对更多亚型有保护力，就得像 " 搭积木 " 一样，叠加不同的 L1 蛋白，将其按照一定比例混合起来。这也是为什么现在的 HPV 疫苗，都有不同 " 价 " 的原因。可以看到，在 2006 年，默沙东推出全球首个 HPV 疫苗，也就是四价的佳达修；第二年（2007 年）GSK 的二价苗希瑞适上市，2014 年，默沙东的九价疫苗上市。此外，印度血清研究所也有四价疫苗（Cervavac）；国内获批的主要是二价疫苗，包括：万泰生物的馨可宁和沃森生物的沃泽惠。这些疫苗，都还没跳出 16、18、6、11、31、33、45、52、58，9 个型别之外。而 HPV 有 200 多个亚型，高危型加上可能高危型就有 27 个。加上主要流行亚型变化，业界已经开始叠加更多 " 积木 " 了。国内除了万泰生物、康乐卫士、瑞科生物等至少 5 家企业的九价苗进入三期试验，同时，国药中生、诺宁生物 / 神州细胞、博唯佰泰、康乐卫士 / 辽宁成大等企业的 11 价、14 价、15 价和 17 价，乃至 20 价疫苗都在开发中了。国内外也在尝试研发更加广谱的疫苗，吴克也在其中。博沃生物选择的方向是针对 L2 蛋白的疫苗。" 如果研发成功，可以预防全部 200 多种 HPV 亚型。" 吴克告诉虎嗅。但是，这也是一条非常难的路。新疫苗真正能够用到人身上，还需要很多验证，需要大量的资金投入，这对于身处资本寒冬，又是尚未被验证过的新研发路线来说，是更大的挑战。不能全盯着 HPV 疫苗对于疫苗企业来说，HPV 疫苗不是唯一的 " 救命稻草 "。" 每一种病毒的预防疫苗，最多有两三家企业就足够了。" 常荣山告诉虎嗅，数十家企业申报 HPV 疫苗临床实验严重浪费了宝贵的社会资源，行业人士深感其痛。蜂拥而上的同质化研发最终的结果是同室操戈。" 癌症预防这样的突破性创新领域，也在重蹈化药、大分子药的覆辙，令人唏嘘！" 常荣山认为，这样的结果只能是获批的 HPV 疫苗企业没有正常的利润去搏击国际市场。惨痛的教训和以往的化学药、大分子药毫无二致。" 国家药监局（NMPA）切实依照 " 药物临床试验非劣效设计指导原则杜绝同质化恶性竞争为时未晚。"" 一哄而上的 HPV 疫苗，对未来的中国创新药、癌症疫苗走向世界，都是恶莫大焉！" 常荣山说。中国受理的 HPV 疫苗相关专利数量位居全球第二位。作为每年在全球大卖上百亿美元的热门赛道，HPV 疫苗，特别是得到验证 VLPs 路线，在中国确实卷疯了。参战的企业至少有 15 家——在中国企业入场前，全球主流的 HPV 疫苗企业只有默沙东和 GSK。中国疫苗企业正在改变这个逻辑，代价就是随着各家产品陆续上市，中国疫苗市场上的主要玩家从营收到市值，都来了场集体 " 跳水秀 "。这背后是各家企业的高额投入打了水漂。以万泰生物为例，仅今年前三个季度，这家公司就给 HPV 九价疫苗项目多投入了 4000 万元。如果这些钱投入到男性适应症开发领域，在前面已有多款产品即将获批的情况下，恐怕投入很难收回。如果是投到 " 女款 " 疫苗领域，也前途渺茫了。可以看到，万泰生物二价疫苗的单剂价格已经从刚上市时的 329 元到 344 元，降到了 86 元。从业绩情况上看，今年前三季度该公司的收入已经下降了 60% 以上；扣非净利润的降幅达到 97.55%，其中第三季度的降幅 145.72%！他们的竞争对手之一沃森生物，今年前三季度的净利润也减少了 50% 以上。如果说首个打破进口垄断的产品还能喝到汤，纷至沓来的竞争者，就是连汤碗都打翻了。然而在 HPV 疫苗之外，值得关注的影响人类健康的慢性感染病毒还有很多。常荣山告诉虎嗅，除了 HPV 疫苗，在 STD（性传播疾病）疫苗领域还有很多机会，比如：HSV-2（单纯疱疹病毒 2 型），" 中国企业已经具有了研发潜力，比起 HPV 疫苗来说，成功的可能更大。"作为广泛流行的慢病毒，除了影响成人的 " 性福 "，HSV 还会垂直感染新生儿，导致其患脑炎、癫痫，甚至死亡。全球超 5 亿人被感染，而且，该病毒还会增加 HIV（艾滋病）感染的风险。常荣山向虎嗅指出，疫苗是预防病毒、致病细菌等的唯一有效手段。天花、脊髓灰质炎被清除，就是依靠长时间、大规模接种（高接种率）疫苗。像 HPV 这样的老、慢、弱，致病、致癌病毒的疫苗研发，在没有新发传染病的空窗期中，一步一个脚印，研发仍有机会，急着挣快钱的路数不可取。随着全球气候变暖、人类侵袭了自然界中微生物的自然领地，新发传染病的频率在逐渐增高，快速诊断、研发针对这些新病原的疫苗是重中之重，HPV、HSV 疫苗，都在其中。" 功夫都在平常中。" 常荣山说。病毒早在人类出现以前就存在，未来还将与人类相伴度过漫长的岁月。这也决定了，未来在民众对健康需求不断提升的基础上，新一代 HPV 疫苗等产品的市场还将继续爆发。同时，面对类似 HPV 这样 " 弱而难缠 " 的病毒，学会平静接受阳性结果，也是现代人的必修课之一。

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编辑:钱运高

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