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文 | 氨基观察肿瘤药物的研发剧情总是那样的相似：前期可能是无尽的煎熬，但经过无数次失败、希望落空后，一旦有所突破，进展往往也会出人意料。小细胞癌（SCLC）治疗药物的发展，就是如此。约在 100 年前，SCLC 被首次发现，但直到 1968 年，医学界才发现其神经内分泌起源，最终与其它肺癌有明确区分。在 80 年代，含铂化疗联合胸部放疗的治疗手段才逐步清晰，成为小细胞肺癌的基础疗法。虽然直到现在，依托泊苷和卡铂 / 顺铂（EP）的组合一直是 SCLC 的标准治疗；但我们也能清晰地看到，小细胞肺癌攻坚战已进入加速阶段。今年 5 月份，安进的 DLL3/CD3 双抗 Tarlatamab 获批，为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治疗选择，吹响了战斗号角。10 月 24 日，再鼎医药 DLL3 ADC 药物 ZL-1310 用于广泛期小细胞肺癌的数据公布，积极的临床数据结果让小细胞癌攻坚战再次提速，进入了新一轮 " 高潮 "。 01 为什么小细胞肺癌如此 " 缺药 "驱使全球药企加速小细胞癌攻坚战的，是患者的期待。对于 SCLC 患者来说，只有化疗组合远远不够。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易产生耐药，大部分患者最终会因疾病复发而死亡。根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的 1/3 和 2/3。小细胞肺癌五年生存率仅 7%，其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅 3% [ 1 ] 。也正因此，全球药企在这一领域投入重兵，最终阿替利珠单抗、Tarlatamab 等疗法相继成为广泛期小细胞癌的一线疗法、二线疗法选择之一。但就目前而言，广泛期小细胞癌的攻坚远未到终点。一线疗法方面，效果仍有提升空间。基于海外研究来看，EP 联合免疫治疗之后，OS 的提升约在 2~3 个月之间，也只能小幅提升 ORR；与此同时，治疗安全性仍有待改善。因为化疗本身毒性较大，PD- ( L ) 1 联合化疗也存在这一问题，3 级或更高级别的治疗相关不良事件比例大于 60% 是常态 [ 2 ] 。也正因此，广泛期小细胞癌的一线治疗需要继续突破。而后续的二线治疗，更是如此。尽管 Tarlatamab 今年在美国获批用于治疗 2L+ ES-SCLC，为患者提供了新的治疗选择，但无论是疗效、安全性还是给药便利性方面，仍有很大的改善空间。Tarlatamab 在名为 DeLLphi-301 的二期临床试验中的客观缓解率（ORR）相对有限，为 40%，这意味着相当一部分患者群体并不能有效响应。并且，在响应的患者中，缓解深度也是有限的，完全缓解（CR）率仅有 1% [ 3 ] 。与此同时，安全性问题是 Tarlatamab 难以回避的话题。由于其机制的特殊性，Tarlatamab 存在包括严重或致命的细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性在内的副作用。3 级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近 60%；49% 的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），其中 26% 为严重情况，7% 发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。这些副作用不仅会限制其在二线治疗适应症的使用，更会限制其在一线治疗 SCLC 的探索 [ 3 ] 。另外，Tarlatamab 的给药存在很大的不便。由于 CRS 问题的存在，Tarlatamab 采用推荐递增剂量方案，不仅要求特定的输注时间和输注速率，还要求使用可编程的、可锁定的、非弹性的输注泵，并且配有警报器 [ 4 ] 。此外，患者需要在第一次给药后，留在医疗中心至少一小时以进行监测，确保毒副作用不会危及患者生命 [ 4 ] 。由于给药过程繁琐，即使对于大型癌症中心来说，患者也需要住院，美国的社区医生使用 Tarlatamab 存在一定困难。综合来看，无论是一线还是二线治疗，广泛期 SCLC 患者都需要更多、更有效的疗法。02 重新定义 SCLC 治疗格局重新定义广泛期 SCLC 治疗格局仍是新话题，极大的想象空间还是吸引了全球少数冒险者勇往直前。在动力相对充足的国内方面，能够跑出来的候选阵容开始浮出水面，上文提及的 ZL-1310 看起来已经具备这一潜力。10 月 24 日，在西班牙巴塞罗那举行的 2024 年 EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了 ZL-1310 全球 1a 期临床研究数据。疗效层面，ZL-1310 极其惊艳。1a 期临床研究数据数据显示，ZL-1310 在所有剂量水平上均表现出抗肿瘤活性，ORR 达到了 74% [ 5 ] 。简单对比，ZL-1310 的应答率不仅远远高于 Tarlatamab，并且相比于潜在竞争对手也有优势。ZL-1310 纳入所有患者均在接受标准含铂化疗后出现进展，92% 的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后出现进展，56% 的患者此前至少接受过两种治疗但均失败，即大部分都是末线患者，几乎无药可用 [ 5 ] 。在这一背景下，ZL-1310 能够拿出更为可观的数据，无疑值得期待。与此同时，几个小细节又留下了更大的遐想空间。第一，74% 的 ORR 是基于所有剂量递增队列得出的，如果后续临床试验选定了某中、高剂量，应答率还有可能提升。第二，ZL-1310 穿透血脑屏障能力极好。有数据显示，多达 50% 的 SCLC 患者在病程中会出现脑转移。因此，一款具备前景的治疗药物，核心是具备优异的穿透血脑屏障能力。ZL-1310 针对基线脑转移且效果可评估的 6 名患者，ORR 为 100%（均获得部分缓解），预示了其能够覆盖更多患者的可能。而 Tarlatamab 目前的获批适应症，排除了有症状的脑转移患者 [ 6 ] 。第三，1 名接受 Tarlatamab 治疗后出现进展的患者，在第一次肿瘤评估时达到了部分缓解。虽然案例较少，并不能证明是否个例，但仍留下一个关注点：ZL-1310 在与 Tarlatamab 竞争的同时，也可能互补，成为后者耐药群体的治疗选择。除了疗效之外，ZL-1310 受到市场关注的另一个核心，是突出的安全性。广泛期小细胞癌肿瘤药物是否具备更高的前景，核心取决于两点：能否实现从二线疗法到一线疗法的跃迁，以及是否能够和其它疗法联用带来更好的效果。而要达成这两个药物的关键，是安全性足够良好。Tarlatamab 就是因为安全性问题饱受诟病，市场担心其后续适应症拓展存在困难。而 ZL-1310 的安全性优势较为突出：不仅没有发生双抗存在的 CRS 和 ICANS，20% 的患者发生了 3 级及以上 TRAE，3 级及以上 TEAE 比例为 40% 但没有患者因 TEAE 而终止治疗 [ 5 ] 。对比其它药物，ZL-1310 安全性优势明显。上文提及，Tarlatamab 3 级及以上的治疗紧急不良事件（TEAE）高达近 60%。因此，基于目前的安全性数据，ZL-1310 向一线联合治疗的推进路线图变得更加清晰，这使得这款产品的未来潜力可能远远超出目前所反映出来的。加上 ZL-1310 从 1 期就开始中美双报，相比于其它国产分子，国际化路线更清晰且数据更为扎实。因此随着积极临床数据出炉，有市场人士认为 ZL-1310 完全有潜力可以重新定义 SCLC 治疗格局。这也在资本市场的预期中得到了体现：临床数据公布后，再鼎医药美股涨幅 14.65%，港股涨幅达到了 15.02%。03 下一个重磅炸弹领域虽然只是 1a 期临床研究数据，但市场对 ZL-1310 寄予厚望并不让人感到意外。一方面，作为肺癌的重要亚型，小细胞癌患者群体规模并不小。小细胞肺癌约占肺癌的 15% 左右，考虑到肺癌是全球第一大癌种，每年在中国就有约 16 万新发小细胞肺癌患者，全球患者接近 40 万 [ 1 ] 。鉴于迫切的临床需求，小细胞癌药物市场相对可观。另一方面，ZL-1310 有潜力覆盖大部分 SCLC 患者。Delta 样配体 3 ( DLL3 ) 作为 Notch 配体家族的一员，是一种附着在细胞表面的跨膜蛋白。研究发现，DLL3 在正常细胞中极少表达，而在超过 85% 的小细胞肺癌中异常表达。这意味着，DLL3 不仅是一个极佳的成药靶点，并且覆盖的人群规模较为可观。也正因此，市场对于 DLL3 靶向药在小细胞癌领域一直寄予厚望。2016 年，艾伯维甚至以高达 58 亿美元的首付款和 40 亿美元的里程碑款，收购了 Stemcentrx，获得了后者靶向 DLL3 靶点的 ADC 药物 Rova-T。因为在艾伯维的预期中，Rova-T 如果能够最终上市，将会成为一款销售峰值达 50 亿美元的重磅炸弹。去年 11 月 13 日，诺华宣布引进传奇生物靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法 LB2102。虽然 LB2102 尚处于临床前阶段，但总交易额突破 10 亿美元，仅首付款就达到 1 亿美元，这足以体现诺华对 DLL3 靶点的高期待。如今，随着积极的临床数据读出，ZL-1310 也引起了多个投行的注意。Jefferies 的分析师认为，Tarlatamab 的峰值销售额预计约为 15 亿到 20 亿美元，而 ZL-1310 具备差异化优势，因此销售峰值有望触摸到 30 亿美元 [ 7 ] 。可以预见，在 ZL-1310 的推动下，DLL3 靶点的热度会进一步上升。当然，对于全球药企而言，需要依靠技术取胜。Rova-T 两项 3 期临床试验遗憾失败，给新一代 DLL3 ADC 让出了身位。ZL-1310 正是挑战队伍中的佼佼者，其采用拓扑异构酶 1 抑制剂作为 payload，毒性更强，但采用肿瘤特异性释放的 linker，既能在肿瘤微环境释放，也能在肿瘤细胞内释放，因此能够做到 " 减毒增效 "。所有的创新药研发，都是寻找最优解的摸索过程，这条路没有终点。未来，DLL3 靶点领域，也只有找到最优解的选手能够脱颖而出。随着 SCLC 战斗号角的吹响，期待未来国内更多选手，抓住机会。参考资料： [ 1 ] 国盛证券研究报告《寻找未被满足的临床需求（2） ——小细胞肺癌：TCE、ADC 有望改写治疗范式》； [ 2 ] 国金证券研究报告《肿瘤创新药大梳理（二）肺癌篇》 [ 3 ] 《Tarlatamab for Patients with Previously Treated Small-Cell Lung Cancer》 [ 4 ] IMDELLTRA ™ ( tarlatamab-dlle ) 说明书 [ 5 ] 《新闻 | 靶向 DLL3 的 ADC ZL-1310 在广泛期小细胞肺癌中展现出良好的客观缓解率和安全性》 [ 6 ] 《FDA grants accelerated approval to tarlatamab-dlle for extensive stage small cell lung cancer 》 [ 7 ] 《Strong DLL3 lung cancer data — improves pipeline value and global potential》

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编辑:吴家栋

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