ggttlplp021_今日头条_PRggttlplp021OTAC平台,一次堪比新能源车的“超车”机会?_ZAKER新闻

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而如今,是中国人民解放军出境到俄罗斯境内,可演习仍是中国主导。

文 | 医曜颠覆,通常源于对现状的不满和对改变的渴望。据相关文献统计,目前已发现与疾病相关的蛋白质约有 3000 种,但其中约 25% 不适合作为药物靶点,约 62% 因为缺乏所谓的可成药深沟和活性口袋来占据小分子,被称为 " 不可成药 " 靶点,只有约 13% 约 400 种靶点蛋白被定性为可研发出药物的有效靶点。从以上数据中不难发现,在与疾病斗争的事业上,人类仅完成冰山一角,依然存在大量的未满足需求,而且这些需求是无法利用已证实的技术去实现的。为了进一步完成战胜疾病的夙愿,耶鲁大学教授 Craig Crews 等人在 2001 年提出了一种蛋白降解靶向联合体的概念,隶属于蛋白降解剂,并在论文中首次以 "PROTAC" 命名。为了验证这一概念,他们合成了一种名为 PROTAC-1 的嵌合化合物,这也是首个 PROTAC 分子。不同于传统小分子抑制剂所采用 " 占位驱动 " 的作用原理,PROTAC 平台采用的则是 " 事件驱动 " 原理,可直接诱导目标蛋白降解,之后降解剂可不断循环利用,而无需与某个目标蛋白保持长时间的结合。透过现象看本质,PROTAC 是一种完全有别于传统小分子的成药机制平台,蛋白降解剂理论上可作用的蛋白范围更广,并且由于机制不同,降解剂具备成为临床上抑制剂耐药患者可选治疗方案的条件,有望让大量的 " 不可成药 " 靶点成药。01 宝藏尚缺一把钥匙PROTAC 平台具备无穷潜力,但却始终欠缺一把钥匙去打开宝藏的大门。PROTAC 是一种创新的小分子药物形式,由三部分组成 : 靶点蛋白配体,E3 连接酶配体,以及中间通过合适的连接体(linker)连接。PROTAC 将具有蛋白降解作用的泛素 E3 连接酶募集至靶蛋白表面,利用人体自身的天然蛋白处理系统 ( 泛素 - 蛋白酶体系统 ) 选择性、有效地降解和清除致病蛋白。图:PROTAC 工作原理,来源:海创药业招股书相较于传统的小分子药物,PROTAC 不需要对配体的高亲和力和持久的占据,即使是低亲和力的配体也可以诱导靶蛋白的有效降解。对于这些不可成药靶点,PROTAC 可以在不存在活性口袋的情况下与靶蛋白结合,从而导致蛋白酶体介导的降解,并完全抑制靶蛋白的生物学功能。这一机制使得 PROTAC 更容易开发简单有效和选择性高的配体,作用于一些传统意义上的不可成药的靶点。同时,在机制上,PROTAC 分子通过直接降解靶蛋白,完全消除其功能,而不是抑制靶蛋白的功能活性,解决了传统小分子抑制剂中常见的因靶蛋白的代偿性增加或突变产生耐药性的问题。除此以外,PROTAC 药物还具有高选择性、高活性的优势。由于 PROTAC 分子降解蛋白后能被循环利用,药物作用效率高,催化活性大大提高,通常小分子抑制剂抑制活性 IC50 在 nmol 级,而 PROTAC 分子 DC50 能达到单位数的 nmol 级甚至 pmol 级。因此,PROTAC 药物只需很低的剂量就可以有更好、更长久的药效。PROTAC 技术的出现,被认为是生物医药领域的革命性技术,开辟了一个全新的小分子药物领域。但经过 20 多年的发展,PROTAC 技术整体还处于早期探索阶段,2001 年概念被提出后,直到 2019 年才有首个 PORTAC 分子进入临床实验阶段,目前全球还没有 PROTAC 药物上市。由于较差的水溶性和较低的细胞渗透性,导致 PROTAC 分子的药代动力学 ( PK ) 性质较差,进而限制了 PROTAC 分子在临床中的应用。从靶点方面来看,当前临床试验中的 PROTAC 药物针对的靶点都已经过验证,最常见是 AR,其次为 BRD4、EGFR。但其实 PROTAC 真正的潜力在于开发 " 可不成药 " 的靶点,如那些偏离正常状态的蛋白、进化出耐药突变的蛋白、具有骨架功能的蛋白以及现有手段无法靶向的蛋白等,目前 PROTAC 分子还未在这些领域取得技术突破。2020 年起,PROTAC 药物迈入快速发展时期。随着罗氏、辉瑞、拜耳、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等一众 MNC 的入局,PROTAC 技术的潜力逐渐被业界认可,成为继 PD-1、ADC、CAR-T 之后,又一重量级药物研发平台。大家都在急忙寻找那个能够打开宝藏的钥匙。02 又一次边缘革命在革命性的技术面前,资本很多时候表现得比药企更积极。2018 年以来,全球 PROTAC 投融资热度逐渐升温,据不完全统计,全球 PROTAC 融资总额超过 70 亿美元。国内的高瓴资本、红杉资本、民和资本、弘晖资本、通和毓承、凯泰资本等均参与了 PROTAC 技术相关公司的融资。在资本的加持下,国外 PROTAC 初创公司不断涌现,例如 Arvinas、Kymera Therapeutics、Nurix Therapeutics、C4 Therapeutics 和 Vividion Therapeutics 等,这类公司大多是由 PROTAC 领域的研究先驱创办,或脱胎于投资机构孵化器,或大学衍生企业。一众 PROTAC 初创企业中,Arvinas 当属领头羊。Arvinas 由 Crews 在 2013 年创立,是最早布局 PROTAC 的公司之一。2018 年在美国纳斯达克上市后,在尚无产品上市的情况下,市值一度超过 200 亿元。目前 Arvinas 共有三款产品在临床上,包括临床 III 期的 ARV-471、临床 II 期的 ARV-110 和 ARV-766。图:全球 PROTAC 主要管线进度一览,来源:德邦证券除 Arvinas 公司外,Kymera 是另一家被市场认可的 PROTAC 公司,成立于 2016 年,是继 Arvinas 之后第二家上市的 PROTAC 企业。Kymera 分别于 2017、2018 和 2020 年完成 3000 万美元、6500 万美元、1.02 亿美元的 A、B、C 轮融资,并于 2020 年 8 月在纳斯达克上市,总融资约 1.998 亿美元。目前 Kymera 管线主攻癌症和自身免疫性疾病,其中三条管线进入临床。这些 PROTAC 初创公司们凭借独有的 PROTAC 技术平台在资本的帮助下开启新一代小分子药物研发的热潮。与此同时,制药巨头们也加快了对 PROTAC 领域的布局,一方面频繁与小型 Biotech 合作,另一方面通过招揽高端人才成立蛋白降解部门,拓宽自主研发管线。罗氏是 MNC 中最热衷 PROTAC 技术的公司之一,早在 2015 年旗下的基因泰克就与 Arvinas 达成合作,利用 Arvinas 的 PROTAC 技术平台开发新的治疗药物。目前罗氏共达成了 5 笔 PROTAC 相关交易,与 Arvinas、C4 Therapeutics 均有合作。辉瑞同样选择与 Arvinas 合作。2021 年 7 月,Arvinas 宣布与辉瑞达成了一项价值高达 24 亿美元的战略合作,共同推进 ARV-471 的开发和商业化进程。根据协议条款,Arvinas 获得了 6.5 亿美元的预付款和高达 14 亿美元的里程碑付款,同时辉瑞对 Arvinas 进行了 3.5 亿美元的股权投资。诺华还是选择与 Arvinas 合作。在今年 4 月中旬以 1.5 亿美元的预付款、潜在高达 10.1 亿美元的额外付款取得 Arvinas 第二代 PROTAC 技术开发的雄激素受体(AR)降解剂 ARV-766 的全球权益,同时还获得其临床前 AR-V7 项目的资产购买协议,正式进军 PROTAC 领域。除此以外,几乎大部分 MNC 都涉足了 PROTAC 领域,包括拜耳于 2021 年以 20 亿美金收购 Vividion,从而获得其独有的蛋白降解技术;BMS 与 Evotec 在 2018 年达成初步合作后,2022 年再次豪掷 50 亿美元,进一步布局蛋白质降解领域;2023 年,默沙东以潜在 25 亿美元付款与 C4 Therapeutics 签署独家许可和合作协议,以开发抗体偶联蛋白降解药物……目前,PROTAC 已成为各大 MNC 下一阶段的必争之地,不过技术核心依然掌握在 Arvinas 这类的初创企业手中。PROTAC 正上演着边缘革命的故事。03 一次 " 潜在 " 超车机会PROTAC 在国外如火如荼之际,国内药企的布局也在跟进。由于 PROTAC 仍是验证中的机制,领头羊 Arvinas 成立也仅 11 年,首款 PROTAC 药物进入临床仅 5 年,相较于抑制剂、抗体、细胞疗法等领域,国内与国外在 PROTAC 领域的差距相对较小。同时,在政策层面,《" 十四五 " 医药工业发展规划》将包括 PROTAC 技术在内的前沿核心技术和药物纳入其中。在产业政策的引领下,国内目前专注于 PROTAC 药物开发的初创公司超过 30 家,各头部创新药企纷纷布局 PROTAC 技术平台。据不完全统计,目前全球进入临床试验阶段 PROTAC 药物约有 34 个,其中国产 PROTAC 就占了 16 个。图:国内 PROTAC 临床管线一览,来源:德邦证券百济神州是国内重注 PROTAC 的创新药企代表。BGB-16673 是一款靶向 BTK 的蛋白降解剂,是百济神州首个基于其蛋白降解 CDAC 技术平台开发且进入临床阶段的产品。临床前数据显示,BGB-16673 能克服 C481S 耐药,有望突破患者对泽布替尼和其他 BTK 抑制剂耐药性的问题。目前,BGB-16673 已启动治疗复发、难治 MCL、CLL 的 II 期临床研究,研发进度处于领先地位。恒瑞医药在 PROTAC 领域,采取 fast-follow 策略,自主建立了检测 PROTAC 三元复合物和细胞内蛋白降解的技术平台,目前已有三款处于临床阶段的药物。其中 HRS-5041(AR PROTAC ) 、HRS-3738 ( CRBN)分别适用于转移去势抵抗前列腺癌、多发性骨髓瘤,处在 I 期临床,HRS-1358(ER PROTAC)适用于乳腺癌已处于 II 临床阶段。开拓药业的 GT20029 是全球首个进入 II 期临床阶段的外用 PROTAC 化合物。2024 年 4 月 21 日,其外用治疗男性雄激素性脱发(脱发或 AGA)的中国 II 期临床试验达到主要研究终点。海思科在国内布局 PROTAC 技术平台已超过五年,现有三款在研的处于临床 I 期 PROTAC 药物:HSK29116(BTK-PROTAC)、HSK40118(EGFR-PROTAC)和 HSK38008(AR-PROTAC)。海创药业是国内另一家较早进行 PROTAC 技术研发的企业,其 HP518 与 Arvinas 的 ARV-110 类似,靶向难以成药的 AR 剪切突变体以治疗耐药性前列腺癌,也是中国首款进入临床阶段的口服 AR PROTAC 在研药物。2020 年 12 月,亚盛医药与密西根大学达成协议,将获得一项基于 PROTAC 技术开发的 MDM2 蛋白降解剂的全球独家权益。该临床候选物已进入 IND 申报试验阶段, PROTAC 也是亚盛医药未来重点布局的技术平台之一。除了创新药企,药明康德、康龙化成、美迪西等 CRO 公司也在加大 PRAOTC 技术的布局。其中药明康德早在 2014 年就布局了全球领先的 PROTAC 药物发现和测试平台,通过这一技术平台为全球众多的 Biotech 赋能。自 2021 年起,药明康德在靶向蛋白降解领域的全球市场渗透率高达 66%。综合目前在研的 PROTAC 管线,无论是管线数量、质量、临床进度、还是技术实力,国内企业在 PROTAC 领域都有与国外企业一较高下的实力。中国汽车产业,落后了欧洲 100 年,但正是新能源汽车的契机,让中国新能源汽车实现换道超车。与之类似,PROTAC 技术也是药物底层研发逻辑的迭代,虽然中国药企仍落后于海外,但我们已经能够看到类似的机会可能。当然,我们也要清醒地认识到,对 PROTAC 药物的开发才刚刚开始,还面临着诸多问题和挑战。例如脱靶毒性、细胞通透性、分子稳定性、以及是否存在新的耐药性等都是 PROTAC 研发所必须面临问题。但创新药研发就是要去解决问题、探索未知,相信随着进一步的研究和开发,PROTAC 将为人类带来更多的福祉。

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编辑:关仁

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但老司机发现的一张美军相关演习照片,却很能说明谁才是那个“搅局者”。。

很快章军就将杨姐拉到了跨海大桥上,

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出现这种悖论的原因是,美国和中国恢复对话是全世界都非常高兴看到的,因为他们知道自己必将受到美国和中国对抗带来的影响。如果这种对抗不受控制,这对世界其他地区的损害将会更大。但如果进行对话讨论,双方都可能尝试设置护栏,以确保关系不会恶化过多。这是(这些访问带来的)积极的进展。

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到头来,从阿富汗的仓皇撤军、在乌克兰危机上的骑虎难下,到在中东地区的影响力衰减,长期去看,美国破坏世界秩序所收割的利益,真的会大于最后将付出的代价吗?

说白了她是想要逼老郭放弃芳芳的。

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他们说老郭的妻子在舟山老家,现在老郭被杀了,民警让老郭的妻子来舟山配合调查,他们夫妻之间到底发生过什么事情呢?

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数据显示,在2000年,美国的国民生产总值是中国国民生产总值的8倍,现在则大约是1.5倍。我认为10年内,中国的国民生产总值可能会超过美国。所以,这将是一个不同的世界,亚洲的回归即将发生。

发布于:广州黄埔区