语文老师说哭着说不能再睡了辉瑞被“B7-H4”绊了一跤_Z语文老师说哭着说不能再睡了AKER新闻
辉瑞被“B7-H4”绊了一跤_Z语文老师说哭着说不能再睡了AKER新闻
随着我国综合国力不断提升，国际合作交流项目逐渐增多，一些国内专家学者因工作需要经常赴境外考察、开展实地调研，努力拓宽研究渠道，谋求共同发展。与此同时，境外间谍情报机关高度关注我专家学者出国（境）情况，甚至伺机以威胁恐吓等卑劣手段进行拉拢策反，妄图窃取我国家秘密。
未来谁能脱颖而出？当辉瑞在 2 月 4 日的财报电话会上宣布计提 29 亿美元无形资产减值时，市场的目光再次聚焦 ADC 赛道。其中，10 亿美元的 " 沉没成本 "，直指其 B7-H4 ADC 药物 Felmetatug vedotin 的研发终止。B7-H4，这个曾被寄予厚望的 ADC 新兴靶点，再次迎来一大挫折。尽管 Felmetatug vedotin 早期临床数据不错，但辉瑞认为最新数据不足以改变现有标准疗法，因此，其决定终止研发。这并非 B7-H4 靶点的首次挫折。2024 年，辉瑞、Genmab 先后终止 B7-H4 双抗项目，Mersana 日前公布的 B7-H4 ADC emiltatug ledadotin 1 期临床数据，也未能达到预期。更重要的是，在外界看来，治疗越来越有可能仅限于 B7-H4 高表达率患者。这意味着，药企或许需要一种生物标志物策略来识别最有可能受益的患者。而这种前瞻性测试、设计，无疑需要药企改变现有临床实践。科学探索的复杂性和不确定性，注定了新药研发这条道路上充满了失败的风险。但创新药研发的魅力恰在于此。在 GSK 启动 B7-H4 ADC HS-20089 国际临床，NextCure 决定最后一搏之际，B7-H4 的故事远未终结。正如默沙东全球研发总裁 Dean Li 所说，每个失败案例都是靶点生物学认知的必经之路。当科学探索遭遇阶段性挫折时，真正的价值往往在技术迭代与认知升级中悄悄孕育。01 ADC 潜力新靶点在细胞免疫反应中，T 细胞的增殖和活化不仅需要 T 细胞受体 TCR 提供的第一信号，还需要共刺激分子提供的第二信号。B7 家族正是目前发现的共刺激分子家族之一。研究证明，B7 家族与肿瘤进展关联密切，在肿瘤免疫、自身免疫病和器官移植的临床治疗中发挥着十分重要作用，被大家熟知的 PD-L1 就是 B7 家族成员之一。B7-H4 也是 B7 家族的重要成员之一，其能够通过参与多种细胞信号转导通路，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力，从而促进肿瘤进展。研究证实，B7H4 在正常组织中表达有限，但在多种肿瘤中过表达，三阴乳腺癌（TNBC，74%）、卵巢癌（OVC，77%）、子宫内膜癌（EC，94%）以及胆管上皮癌（CCA，89%）。此前 B7-H4 靶点一度认为是另一个肿瘤免疫靶点，随着发现其在乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等肿瘤细胞中高表达，ADC 成为 B7-H4 新的希望。尤其，翰森制药的 B7-H4 ADC HS-20089 公布的首次人体试验数据显示，B7-H4 ADC 对三阴乳腺癌的可评价治疗效果，整体有效率已达 30%。从 HER2、TROP2 和 B7-H4 三阴性乳腺癌的治疗模式来看，B7-H4 是继 HER2、TROP2 后最具潜力的新靶点。市场火热之际，B7-H4 ADC 领域曾接连诞生了超 10 亿美元的重磅 BD。2023 年，GSK 以 15.7 亿美元引进翰森制药的 HS-20089；同年 7 月，映恩生物将 DB-1312（B7-H4 ADC）授权给百济神州，达成最高 13 亿美元的合作。除此之外，阿斯利康也早有布局。其在斥巨资买入第一三共多条 ADC 管线后，采用自研的 TOPO1i 平台开发的 B7-H4 ADC AZD8205，目前处于 I/II 期。目前，全球针对 B7-H4 靶点开发的药物超过 10 款，包括双抗、ADC 等，但还没有靶向 B7-H4 的治疗或药物获批上市。ADC 则被不少药企押注。02 撤退与荆棘2024 年 1 月，辉瑞宣布停止内部研发的 B7-H4/CD3 双抗，转而支持 Seagen 的 B7-H4 ADC。显然，当时的辉瑞在评估过数据后，认为 ADC 才是应该走的路。2024 年 11 月，Genmab 在三季度收益电话会议上披露了重新排序的产品线，三个抗体项目被放弃，其中就包括 CD3/B7H4 双抗 GEN1047，正处于针对实体瘤的 I/II 期试验。Genmab CEO 在电话会议上表示：" 这些项目根本无法满足我们内部设定的高标准，即真正拥有差异化的治疗候选药物。"辉瑞、Genmab 终止项目之后，B7-H4 双抗领域的竞争大幅减少，ADC 成为核心角逐场。然而，这一段时间以来，围绕着 B7-H4 的预兆并不好。辉瑞通过收购 Seagen 获得了 Felmetatug vedotin，在 2024 年 2 月的研发日活动中，还曾将其列为潜在的重磅炸弹药物之一。然而，在今年 2 月 4 日，辉瑞评估现有临床数据后认为，Felmetatug vedotin 不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的标准化疗方案中取得有意义的改善。同时，辉瑞强调没有发现新的安全信号。换句话说，辉瑞认为临床效果不佳而决定终止临床，并计提 10 亿美元资产减值。而此前，Seagen 发布的 I 期临床试验显示，截至 2023 年 7 月 10 日，乳腺癌患者 ORR 为 25%，卵巢癌患者 ORR 为 20%，子宫内膜癌患者 ORR 为 6.25%，胆道癌患者 ORR 为 18.2%、肺癌患者 ORR 为 16.6%。辉瑞也曾对外表示，Felmetatug vedotin 在所有 TNBC 患者人群中取得了治疗效果。42 名 TNBC 患者 ORR 为 21%，然而，直接的交叉试验比较很复杂。其中 16 名 B7-H4 表达 >25% 的患者 ORR 为 35%，26 名 B7-H4 表达率低于 25% 或未知的患者中，ORR 仅为 12%。就在辉瑞宣布终止 Felmetatug vedotin 临床前一个月，Mersana 公布了 B7H4 ADC 新药 XMT-1660 的最新 1 期临床数据，并计划扩展 TNBC 临床研究，同时宣布获得 FDA 的快速通道资格（针对 TOP1i ADC 后线治疗）。数据显示，仅在 B7-H4 高表达患者中观察到 PR，中剂量组 ORR 为 23%，高剂量组 ORR 为 22%。在 B7-H4 表达低于 70% 的患者中，ORR 为 0%。相比早期数据下降，并且这样的数据，在外界看来，治疗越来越有可能仅限于 B7-H4 表达率高的患者。此外，虽然 Mersana 声称普遍具有良好的耐受性，但它揭示了令人担忧的毒性：任何等级的 38% 患者都会出现肝酶增加，14% 的患者在 3 级时会出现肝酶增加。这也使得市场看衰其发展前景，导致公司股价大跌。数据发布后，Mersana 当天股价大跌 44.62%，目前市值仅不足 7500 万美元。显然，双抗之后，关于 B7-H4 ADC 的临床开发，也正在变得越来越复杂。03 未来谁能上岸B7-H4 尚未成药，但仍有人在入局。1 月 10 日，NextCure 宣布 LNCB74（B7-H4 ADC）完成了 1 期临床首例患者给药。此前，NextCure 基于陈列平教授的背书，开发 Siglec-15 单抗而名声大燥，但随着 Siglec-15 单抗的开发失败，公司走向衰败，多个管线终止以及人员精简。NextCure 曾因临床疗效有限而放弃了 B7-H4 单抗 NC762，转而与 LegoChem Biosciences 合作开发 LNCB74。这成为其临床中唯一的管线，也是最后一搏。LNCB74 采用定点偶联技术，连接子采用 β- 葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）的裂解方式，毒素为 MMAE。相较于传统的 VC 连接子，β-glucuronidase 裂解的连接子具有更优的治疗窗口，LNCB74 在临床前研究中表现出良好的抗肿瘤效果。也正因此，NextCure 充满信心，认为这种新型 ADC 可能会改变多种癌症的治疗选择。不论是 TNBC 还是 EC，均充满了极大的未满足的临床需求，激励着药企不断投入研发。去年 4 月份，翰森制药在 clinical trails 网站上，登记了 HS-20089 在多种实体瘤中开展和多种药物联用的一期临床试验 NCT06336707，计划总入组人数为 1048 例。临床队列包括和 PD-1/L1、化疗基础药物的联用。一个月后，GSK 在 ClinicalTrials 网站注册了一项 HS-20089/GSK5733584 的第一项国际（美国、澳大利亚、加拿大）临床试验，这也是其第 4 项临床试验。百济神州也在加速临床。BG-C9074（DB-1312）正在美国及澳大利亚进行 1 期临床研究，评估单药或联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效、安全性、药代动力学等，2024 年 4 月 12 日已完成首例受试者的入组，预计 2025 年公布临床数据。今年 JPM 大会上披露的数据显示，初步结果看到在一名 5 岁卵巢癌已接受过四线治疗患者中，24 周时 PR 达到 51%；2024 年 7 月，BG-C9074 的中国首个 IND 申请获得批准。尽管热度不及 B7-H3，但 B7-H4 也属于典型的 ADC 领域终点发力的靶点。据不完全统计，目前有 10 条 ADC 管线、2 条双抗管线和 4 条 B7H4 单抗管线，竞争激烈。其中，全球在研的已经进入到临床阶段的 B7-H4 ADC 共 5 款，分别为 HS-20089、阿斯利康的 AZD8205、BG-C9074、XMT-1660 和刚刚进入临床的 LNCB74。这些药物的前路如何，还需要时间的验证。正如 Felmetatug vedotin 也曾取得相对积极的早期数据，然后，最新的进展是，被辉瑞战略性放弃。这也再次提醒我们，科学探索从来都不是一条坦途。即使早期临床数据优异，前路依然难言平坦。当然，尽管终止了 Felmetatug vedotin 临床，辉瑞仍在开发另一款处于临床前阶段的 B7-H4 ADC，该药物使用拓扑异构酶 1 抑制剂作为有效载荷。这意味着，辉瑞可能并没有完全放弃 B7-H4。未来，产业界仍有可能，在 B7-H4 领域带来好消息。koa12jJid0DL9adK+CJ1DK2K393LKASDad
编辑:年广嗣
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李某是我国某领域专家，在该领域拥有多项高端科研成果，著述颇丰，享誉海内外。一次，李某因工作需要，持护照赴某国开展实地调研，却没想到原以为十分正常的公务出行竟落入了境外间谍情报机关的窃密“陷阱”。
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