仙踪林一线二线三线“最惨”富贵病，苦等十年终迎一款新药_ZAK仙踪林一线二线三线ER新闻
“最惨”富贵病，苦等十年终迎一款新药_ZAK仙踪林一线二线三线ER新闻
这是我的做法，给大家参考吧。
说起代谢类疾病，许多人最先想到的大概就是糖尿病和高血脂。过去数年间，无论药企还是投资机构，都在此倾注了无数金钱和精力。从以一己之力撬动整个丹麦 GDP 的重磅单品司美格鲁肽（GLP-1），到定价万元也能 " 每天新增 200 患者 " 的长效降脂药英克司兰钠注射液，代谢病们支撑起了医药行业的一个又一个百亿市场。但相较于这些自带话题度的疾病，很少有人注意到，早已跻身第二大代谢病的痛风及高尿酸血症问题，已经快 10 年没有新药上市了。据平安证券研报，随着饮食结构和生活方式改变，痛风患病率在国内不断上升。2020 年，国内痛风及高尿酸血症患病人数约为 1.8 亿人，到 2030 年时这一数字或将达到 2.4 亿人，且 " 发病年龄愈发趋于年轻化 "。如果纯从治疗角度，痛风绝不是无药可治，只是过去的产品或多或少存在些副作用。直到最近，卫材旗下一款名为多替诺雷片的药物获批在国内上市，用于治疗痛风伴高尿酸血症，这段 " 空窗期 " 才终于暂告一段落。新药的到来，将如何搅动痛风市场？痛风药物，十年终 " 上新 "痛风问题的发生和饮食习惯高度相关。这也是为何，过去时痛风常被认为是生活条件好的人才会得的 " 富贵病 "。只是如今，随着生活条件的改善，打工人钟情于烧烤啤酒，年轻人爱喝 " 快乐水 "，痛风逐渐开始平等地 " 背刺 " 全年龄段人群。如果深究其发生原因，尿酸沉积是因，痛风发生是果。在人体中，尿酸盐晶体沉积会刺激机体启动防御机制，白细胞吞噬掉尿酸晶体，导致炎症化学物质释放，从而引起相关症状反应。因此，抑制尿酸的生成就成为一种最为制剂的治疗痛风的方式，这类药物被统称为黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）。目前，国内市面上最常用的治疗药物非布司他，所遵循的就是这种原理。2013 年获批之后，这款药的市场表现可谓一路 " 常青 "。直到 2020 年时遇上了集采，价格从原来的一片（40mg 规格）10 元左右降到了 1 元左右，直接导致市场 " 缩水 "。据 PDB 数据库统计，在以二、三级医院为主的样本医院中，2020 年时，非布司他的销售额还有 4 亿元。但到了 2021 年，已经直接下降至 1 亿元出头。但降价的最终导向毕竟还是利好患者，真正令外界犹豫的问题在于，以非布司他为代表的 XOI 药物，一直存在疗效不佳的问题。相关统计显示，约有 40%~60% 的患者在服药后无法有效控制尿酸水平；另外，该药物的安全也存在争议。2019 年时，美国 FDA 甚至直接对其做出黑框警告，要求在药物说明中标注 " 有增加心血管死亡风险，并存在痛风发作、肝毒性和严重皮肤过敏的风险 " 等问题。换句话说就是，吃了伤肝，不吃又可能伤肾。但如今，伴随着卫材的多替诺雷上市，痛风 " 病友们 " 或许不再需要陷入这种困境中。在国内，卫材曾开展过一项旨在评估多替诺雷和非布司他治疗痛风疗效的 3 期临床研究。该研究总共纳入了 451 例痛风患者，并随机分为多替诺雷组（4mg 剂量）和非布司他组（40mg 剂量），对比经两种药物治疗 24 周后，血尿酸水平 ≤6.0mg/dL 的患者百分比。结果显示，在这项研究中，使用 4mg 多替诺雷治疗后，24 周时血尿酸 ≤6mg/d（360μmol/L）的患者比例为 73.6%，而这一数字在非布司他组的比例仅为 38.1%；此外，先前在日本开展的另一项 3 期临床还显示，使用多替诺雷治疗高尿酸血症患者（伴或不伴有痛风）58 周后，血尿酸水平 ≤6mg 的患者比例为 100%。也就是说，多替诺雷比非布司他的尿酸达标率更高。更重要的是，长期使用多替诺雷对肾功能无明显影响，对肝功能也没有临床相关影响。长久以来，痛风患者们其实一直处于临床需求未被满足的状态。这份 " 空白 "，势必将再造一个新的代谢蓝海市场，而尽快突破安全性难题，也必然会成为其中的制胜关键。从当前的市场表现来看，多替诺雷，或许就是其中最有潜力的一个。多替诺雷背后，明星痛风靶点的 50 年为什么多替诺雷可以实现治疗效果的 " 飞跃 "，这大概还要从它背后的机理开始说起。同样是作用于尿酸，但机理不同。如果说非布司他等 XOI 类药物是从源头处阻止尿酸的生成；那么，以多替诺雷为代表的促尿酸排泄药，则是想办法让已经产生的尿酸 " 消失 "。具体而言，多替诺雷主要靠通过选择性抑制与肾脏中尿酸重吸收有关的尿酸盐转运蛋白（URAT1），来抑制尿酸重吸收、并降低血尿酸水平。最初，这款药由富士药品研发，后被卫材在 2020 年时拿下在中国独家开发和销售的权益。这是因为，在人体中，URAT1 的作用就是负责 " 吸收掉大部分尿酸盐 "，大约能够介导 90% 左右的尿酸重吸收，且相较其他转运蛋白而言，对尿酸具有更高的亲和力和运转效率，这也使得 URAT1 成为高尿酸血症 / 痛风药物研究史上，最 " 火 " 的靶点之一。据浙商证券研报数据，当前，大约已有约 30 个 URAT1 类痛风治疗产品处于研发或已批准上市的阶段，远高于其他类型靶点的药物。图源：浙商证券虽然在今天，促尿酸排泄药的代表性品种无疑是多替诺雷，但自 URAT1 靶点首次登上历史舞台至今的近 50 年间，其实已有多款产品反复历经了上市、退市，核心原因其实也是因为安全性。1971 年，首个 URAT1 抑制剂苯溴马隆在德国获批，但后来，随着该产品在全球的市场推广不断拓展，陆续在荷兰、日本等多国被报道了肝毒性等问题。也因此，作为全球药审风向标的美国 FDA，却始终因 " 肝损害风险严重 " 的问题据批这款药物。2000 年左右，苯溴马隆落寞退市。其实也正是这段 " 沉寂 " 的时间，XOI 类药物短暂成为了痛风领域的研发热点，直到 2015 年，全球第二款 URAT1 抑制剂雷西纳德的出现，让医疗界再一次看到了 URAT1 靶点的希望。因为，雷西纳德当时披露的临床数据显示，药物不仅疗效显著，且安全性良好，甚至可以直接用在肾衰患者身上。这份亮眼的数据直接吸引了制药巨头们的注意，雷西纳德的原研厂商后以接近 13 亿美元的价格被阿斯利康收购，其 me too 药物也成为后来者们追随布局的对象。只是最终，雷西纳德也没能逃过安全性缺陷，迎来了被 FDA 黑框警告的命运。有趣的是，这期间，苯溴马隆肝毒性的原因也逐步被科学界确认并加以改造，利用新结构设计出的药物以 " 多替诺雷 " 的身份重新问世。兜兜转转了一大圈，终于为故事画上了圆满的句号。URAT1 靶点的开发历史，其实也是医药行业许多类药物研发的缩影。不断的推倒、重建、前进和超越，或许才是 "follow" 的真正意义。多家国内药企入局，新型 URAT1 抑制剂竞争激烈三款初代产品的宿命纠葛虽已结束，但有关 URAT1 靶点的探索其实还在继续。而中国药企，如今已成为其中的重要参与者。平安证券研报显示，目前全球至少有 20 项治疗高尿酸血症 / 痛风的小分子药物在研，其中以 URAT1 抑制剂为主。国内企业中，URAT1 抑制剂研发进展靠前的企业主要有恒瑞医药 SHR4640（国内Ⅲ期）、璎黎药业 YL-90148（国内Ⅲ期）、信诺维 XNW3009（国内临床Ⅲ期）、新元素医药 ABP-671（国内临床Ⅱ b/ Ⅲ 期）等。图源：平安证券研报这些选手的身后，其实多少能看到些 " 初代们 " 的影子。比如恒瑞医药的 SHR4640，就是经过改造雷西纳德的结构而得来的。2019 年时，其单药用于治疗原发性痛风伴高尿酸血症患者的临床试验，就已经进行到了临床 III 期，只是始终未披露更新进展；2022 年时，该药又启动了一项联合非布司他使用的Ⅱ期临床，行业推测认为该试验或意在 " 通过联合疗法解决安全性问题 "。再比如，信诺维的 XNW3009 与多替诺雷。II 期临床数据显示，XNW3009 的 0.5mg 剂量组每次给药即可实现超过 72% 的受试者血清尿酸浓度 ≤360umol/L，效果上已经优于作为对照组的苯溴马隆，且安全耐受性良好，不良事件多为 1~2 级的轻度不良事件，也未见明显的肝、肾毒副作用。另一方面，除这些 " 改进型 " 的产品之外，更多针对其他作用机制的探索也在进行中。比如，靶向 IL-1 家族就被视为 " 治疗痛风性关节炎的新选择 "。这是因为，痛风的炎症反应中会产生 IL-1α、IL-1β 等大量炎症细胞因子。目前，使用该研究路线的企业包括金赛药业、三生国健等，且基本都已经到了 III 期临床阶段。可以预见，有关痛风药物治疗的市场正变得越来越丰富。下一个重磅单品，或许就在其中。参考资料：平安证券《高尿酸血症和痛风行业全景图—国内千万痛风患者群体，亟待 " 疗效佳安全优 " 新药》koa12jJid0DL9adK+CJ1DK2K393LKASDad
编辑:吕显祖
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期间还由于持有毒品，。
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研究人员还验证了干燥状态下光催化剂分解上述两种蛋白的能力，发现氧化钛型光催化剂分别可使超过90%的Canf1和约60%的Feld1分解。
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因此他的第一任妻子与其正式分居并离婚。
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小李说，有些同学情况轻微，下午输液后回学校了，他和另外几人严重些，肚子一直疼。“中午发现鸡腿发臭，也告诉校长了，校长说会处理。”
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活动现场为邓玉平老师颁发青浦区“上善少年”讲堂“特聘讲师”奖杯，清河湾中学被授予青浦区“上善少年讲堂教育基地”。活动结束后，同学们纷纷将自己的所思所悟所感留在了笔尖上，张贴在会场门口的展板上。青浦区委常委、宣传部部长陈建国，上海市文明办未成年人思想道德建设协调处副处长洪菲菲，青浦区委宣传部副部长、区文明办主任吴建英，青浦区教育工作党委书记孙卫，青浦区教育工作党委副书记、教育局局长程卫国，青浦区教育局副局长冷彩花共同启动青浦区“上善少年”修身励志讲堂。据悉，近年来，青浦区积极探索未成年人道德实践工作新思路，通过“上善少年”讲堂这一载体，继续走进校园开展多主题巡讲，用“润物无声”的方式，将有利于未成年人身心健康的主题教育带进校园，引导广大青少年厚植家国情怀，努力培养学生爱国、爱党、爱家乡、爱劳动、爱科学的良好品德，成长为德智体美劳全面发展的新时代好少年。
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8月31日下午，《国际船舶管理自由贸易账户服务方案》宣讲会在浦东新区陆家嘴金融科技产业园路演大厅举行。会议由浦东新区航运服务办公室（以下简称“浦东航运办”）、市金融学会跨境金融服务专业委员会（以下简称“跨委会”）联手主办，得到了自贸区陆家嘴管理局、上海国际航运促进会国际船舶管理与海事服务分会、浦发银行的大力支持，国际船舶管理企业及相关企业和机构、中外资商业银行参会。
接受采访时，她的语气难掩激动：“我一直在等这个政策。我今天还在想，广州、深圳都出了，上海会跟上吗？实话说，这个影响太大了，我心里没抱太大的期望。”